Elle a grandi dans les quartiers sud de Chicago, sa famille est d'origine irlandaise. Elle a fait toute sa scolarité dans des écoles catholiques notamment un lycée catholique pour filles. Fille sportive, elle faisait notamment du hockey sur glace.
Après avoir quitté le lycée elle décide d'entamer des études pour devenir infirmière. Pour financer ses études, elle décide d'envoyer une photo au magazine Playboy en octobre 1993. Elle finira par être élue Playmate de l'année en 1994. Ses parents, bien que fervents catholiques, prendront plutôt bien la chose, ce qui n'est pas le cas du reste de la famille, notamment ses quatre oncles et ses quatre tantes qui sont respectivement prêtres et moniales, un de ses oncles ayant été jusqu’à déclarer qu'elle irait brûler en enfer pour ça.
Elle sera ensuite engagée par la chaîne musicale MTV pour co-animer l'émission Singled Out, une sorte de Tournez manège pour les jeunes. La chaîne finira par lui proposer son propre show, le Jenny McCarthy Show. Elle aura même sa propre série télévisée : Jenny. Elle fera ensuite des apparitions au cinéma comme dans la scène d'ouverture de Scary Movie 3 aux côtés de Pamela Anderson, et elle tiendra un rôle dans le dernier volet de la trilogie Scream (Scream 3)
Elle a été élue plus belle femme du monde par le magazine FHM en 1998.
Jennifer McCarthy sort actuellement avec l'acteur Jim Carrey.
Elle écrira un scénario de film, dont le titre est Dirty Love, sorti en DVD en 2008.
Elle est apparue sur NBC dans le show de Catch WWE Saturday Night's Main Event afin de parler de son association contre l'autisme
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